История аниме «Мононокэ» рассказывает об Аптекаре, путешествующем по феодальной Японии. Занимается он не столько торговлей, сколько борьбой с мононокэ, разгневанными духами. Единственным способом борьбы с мононокэ является необычный клинок Аптекаря, для применения которого необходимо сперва раскрыть «Форму» мононокэ, затем узнать «Суть» произошедших ранее событий и наконец понять «Причину» того, зачем пришел дух. И лишь после выполнения трёх этих условий страдающего мононокэ возможно будет освободить.
Буквально с первых кадров этого аниме можно заметить, что «Мононокэ» врастает своими корнями глубоко в японский фольклор. Чтобы оценить полностью специфическую насыщенность этого аниме традиционно японскими символами и явлениями, может, и необязательно читать «Кодзики» и «Нихон секи» (наиболее значимые сборники японских мифов, составленные в VIII веке) в оригинале. Тем не менее, следует понимать основное настроение классических японских историй, где жизнь и судьбы людей тесно связаны разнообразными природными и «потусторонними» сущностями и даже порождают их.
Аниме «Мононокэ» является продолжением истории описанной в третьей арке аниме «Аякаси: Классика японских ужасов».